متاستاز؛ توسعه‌ی سرطان

سرطان به گروهی از بیماری‌ها اطلاق می‌شود که به ‌رغم گوناگونی‌های بسیار، در یک صفت مشترک هستند: در جایی از بدن، توده‌ای از بافتِ سازمان گسیخته، که شتابان رشد می‌کند و تومور نامیده می‌شود، وجود دارد. این بیماری از روزگار نخستین تمدن‌های باستانی که طبابت آغاز شد شناخته شده است و تومور همواره توجه پزشکانی که بیماران را درمان می‌کردند به خود جلب کرده است. ولی هم‌چنین روشن شده است که سرطان‌ها علاوه بر تومور، اثرهای عمومی یا منتشری نیز دارند که غالباً حتی از تومور اصلی ناتوان کننده‌ترند. هدف اصلی پژوهش در این عرصه در بسیاری از آزمایشگاه‌ها، شناختن این اثرهای منتشر و فراهم آوردن اطلاعاتی است که راه‌های تازه‌ای برای مهار کردن سرطان بگشایند.
سرطان، بسیار مرگ‌بار و درمان آن غالباً دشوار است، زیرا یاخته‌های تکثیر یابنده‌ای که تومور از آن‌ها تشکیل می‌شود معمولاً به بافت‌های مجاور حمله می‌کنند و آن‌ها را از بین می‌برند یا از راه خون یا لنف به اعضای دیگر گسترش می‌یابند و در آن‌ها تومورهای ثانوی تشکیل می‌دهند. چه بسا یاخته‌های توموری که به گستردگی، منتشر شده باشند و سال‌ها خفته بمانند و پس از سالیان دراز تومورهای تازه‌ای به بار آورند. همین امر مشکل اصلی درمان سرطان است، زیرا شمار تومورها (غالباً به طور چشم‌گیر) افزایش می‌یابد، به طوری که تنها برداشتن تومور اصلی نمی‌تواند بیماری را علاج کند و اگر بخواهند تومورهای ثانوی را نیز از بین ببرند غالباً آسیب گسترده‌ای به بافت بهنجارِ بسیاری از اعضا وارد می‌آید.
کار پزشک برای درمان سرطان، بی‌شباهت به جنکیدن با یک ارتش چریکی نیست. دستگاه دفاعی بدن نمی‌تواند یاخته‌های بهنجار را از یاخته‌های توموری تمیز دهد به خصوص که یاخته‌های توموری بی‌شمار در عرصه‌ی وسیعی پراکنده‌اند و بدن نمی‌تواند یکایک کانون‌های سرطانی را بازشناسد و مهار کند. نیروهای دفاعی که بدن در برابر تومورها بسیج می‌کند معمولاً مؤثر نمی‌افتند زیرا همین که کانونی کوچک از میان رفت کانونی دیگر در جایی دیگر سر بلند می‌کند. بیش‌تر افرادی که بر اثر ابتلا به سرطان می‌میرند مبتلا به تومورهای ثانوی در جاهای دیگر بدنشان هستند. بررسی‌های بالینی نشان می‌دهند که این تومورها یا «بذرهایی» که آن‌ها را به وجود آورده‌اند پیش از آن‌که افراد متوجه بیماری خود شوند و به پزشک مراجعه کنند در بدن گسترش یافته‌اند. بنابراین برای درمان موفقیت آمیز سرطان، باید نه تنها تومور اصلی، بلکه تومورهای ثانوی متعددی را که از پیش استقرار یافته‌اند از بین برد یا از رشد آن‌ها جلوگیری کرد و از انتشار بیش از پیش آن‌ها پیش‌گیری نمود. در حال حاضر با وجود امکان توسل به آمیزه‌ای از امکانات جراحی، پرتودرمانی، دارودرمانی، هورمون درمانی، و برانگیختن دستگاه ایمنی، تنها در نسبت اندکی از مبتلایان به سرطانِ پیش‌رفته، درمان موفقیت آمیز است. بنابراین باید اطلاعات بیش‌تری از طرز انتشار تومورها کسب کنیم تا بتوانیم از عهده‌ی آن‌ها برآییم.
انتشار تومورها در بدن نخستین بار در سال 1829 میلادی توسط ژان-کلود رِکامیه تشخیص داده شد. دکتر رکامیه پزشکی بود که قبل از اشتغال در هتل دیُو (بیمارستانی در پاریس)، مدت کوتاهی در ارتش ناپلئون خدمت کرده بود. وی از بیماری مبتلا به سرطانِ پستان یاد می‌کند که توموری نیز در مغز داشت، و چنین نتیجه گرفت که تومور مغز یک مهاجرنشین دوردست تومور اصلی پستان بوده است. او این فرایند را متاستاز نامید، اصطلاحی دورگه از ریشه‌ی یونانی به معنی انتقال از محلی به محل دیگر. بنابراین، تومورهای ثانوی، متاستاز نامیده می‌شوند. هر تومور ثانوی به نوبه‌ی خود یاخته‌های سرطانی بیش‌تری را می‌پراکند. این یاخته‌ها ممکن است هم‌چنان به پراکنده شدن در محل‌های جدید ادامه دهند.
همه‌ی تومورها گسترش نمی‌یابند و از لحاظ تواناییِ گسترش یافتن به دو گروهِ عمده‌ی خوش‌خیم و بدخیم تقسیم می‌شوند. آن‌ها که خوش‌خیم‌اند حدود مشخص خود را حفظ می‌کنند و در همان‌جایی که پدید آمده‌اند می‌مانند. گروه دیگر به اکناف بدن انتشار می‌یابند، یا فقط به بافت‌های پیرامون دست‌اندازی می‌کنند ولی به ندرت به اعضای دیگر انتشار می‌یابند، و همین دست‌اندازی، درمان آن‌ها را دشوار می‌سازد زیرا درآوردنِ استطاله‌های انگشت مانند آن‌ها به طور کامل مشکل است و از این رو غالباً عود می‌کنند. واژه‌ی سرطان اصطلاحی عام است که بیش‌تر به تومورهای بدخیم یا تومورهایی که میلِ بدخیمی دارند اطلاق می‌شود.
بعد از کشف رکامیه، دانشمندان درباره‌ی این که دقیقاً چه چیزی از تومور اولیه به تومورهای ثانوی انتقال می‌یابد بحث می‌کردند. دو نظریه طرف‌دارن بیش‌تری داشتند: امکان این که بخش‌هایی از تومور کنده شوند و در جایی دیگر جای‌گزین گردند، یا این امکان که تومور اولیه مواد شیمیایی یا آلوده کننده‌ای آزاد کند که به تشکیل تومورهایی در جاهای دیگر بیانجامند. سرانجام، پیدایش میکروسکوپ‌های قوی مسأله را فیصله داد. اکنون کسی شک ندارد که یاخته‌هایی از تومور اولیه با خون یا لنف به محل‌های جدید حمل می‌شوند و در آن‌جا یا به دام می‌افتند و یا می‌میرند، یا به حالت خفته و بی‌فعالیت باقی می‌مانند، و یا رشد می‌کنند و تومورهای ثانوی را تشکیل می‌دهند.
چون متاستاز فرایندی است گام به گام که در یک موجود زنده روی می‌دهد و مستلزم انتقال یاخته‌های توموری از راه مسیرهایی چون رگ‌های خونی از یک محل به محل‌های دیگر است، نمی‌توان آن را در خارج از بدن موجود زنده به طور رضایت‌بخشی نمونه‌سازی کرد. یاخته‌های توموری بدخیم برای گسترش یافتن و استقرار در یک مهاجرنشین دوردست باید روی‌دادهای متوالی خاصی را از سر بگذرانند. نخستین روی‌داد، گریز یاخته‌ها از تومور اولیه است. سپس یاخته‌ها باید وارد دستگاه حمل و نقلی چون خون یا لنف شوند. چون به آن‌جا رسیدند باید شرایط محیط جدید از جمله برخوردهای شدید با یاخته‌های دیگر و دیواره‌ی رگ‌ها را در داخل جریان خون تاب آورند و از انهدام توسط دستگاه ایمنی بگریزند.
یک تشبیه مناسب این است که تصور کنیم با عده‌ی زیادی مسافر دیگر، در راهروی زیرزمینی مترو با موج جمعیت رانده می‌شویم، و در همین حال موج جمعیت در انتهای راهرو وارد راهروهای متعدد باریکی می‌شود. در این صورت امکان آسیب‌دیدگی به علت گیرافتادن در گذرگاه‌های باریک در برخورد با دیواره‌ها و مسافران دیگر، به خصوص در نزدیکی انشعاب‌ها، به وضوح وجود دارد. یاخته‌های که آن اندازه قوی بنیه هستند که از این عرصه زنده بیرون بیایند بعداً فرصت خواهند داشت که از خلال دیواره‌ی رگ وارد بافت‌های پیرامون شوند. حالت دیگر آن است که یاخته‌ها در حفره‌های رگ‌های کوچک انباشته شوند، رشد کنند، و سرانجام دیواره‌ی رگ را پاره کنند. بعضی از یاخته‌های آزاد شده وارد گذرگاه‌های وسیع‌تر واقع شده در نخستین عضوِ سرِ راه می‌شوند و همین فرایند را در عضو بعدی تکرار می‌کنند.
سرانجام، یاخته‌های توموری که وارد بافت‌های عضو جدید می شوند باید بتوانند در آن محیط تکثیر یابند و رویش رگ‌های خونی را تحریک کنند. اگر نتوانند چنین کنند، اندازه‌ی مهاجرنشین به چند میلیمتر محدود خواهد ماند، زیرا تنها راه دیگر برای رساندن مواد غذایی به یاخته‌ها، یعنی پخش (یا دیفوزیون)، برای فاصله‌های بزرگ چندان کارآمد نیست و بقا و رشد آن‌ها را تضمین نمی‌کند.
اگر همه‌ی گام‌های یاد شده برداشته شوند، چه بسا تومورهای ثانوی خیلی بزرگ، گاه بزرگ‌تر از تومور اولیه، شوند. ولی این فرایند، همیشه موفقیت‌آمیز نیست. بسیاری از یاخته‌ها در هر گام این توالی از بین می‌روند، خواه به این علت که نمی‌توانند به گام بعدی گذر کنند، و خواه به علت آسیب مکانیکی در ضمن حمل و نقل، یا به علت نابود شدن در برابر دفاعِ بدن بیمار، یا از آن رو که نمی‌توانند با شرایط جدید پیرامون خود سازگار شوند.
زمانی دانشمندان فکر می‌کردند که همه‌ی یاخته‌های سرطانیِ تومورهای بدخیم، متاستاز می‌دهند و چون به درون خون یا لنف افتادند، تومور ثانوی به طور اجتناب‌ناپذیر در عضو بعدی تشکیل خواهد شد. ولی تحقیقات جدیدتر نشان داده‌اند که چنین نیست. هر تومور، و حتی هر یاخته در هر تومور، قابلیت‌های متفاوتی برای گسترش یافتن دارد. پس می‌توان گفت نقصانی که فرایند را القا می‌کند و به پیش می‌راند، اساساً درون خودِ یاخته‌های توموری گسترش یابنده قرار دارد و نه در بافت‌های بهنجار. این نابهنجاری زودگذر نیست و ممکن است از یاخته‌ها به اخلاف آن‌ها به ارث برسد. بعضی از جمعیت‌های یاخته‌ای در طی چندین نسل هم‌چنان توانایی گسترش را حفظ می‌کنند. این به آن معناست که ژن‌های یاخته‌های توموری بانی اصلی گسترش‌یابندگی هستند. در این صورت این پرسش پیش می‌آید که کدام ژن‌ها مسئول‌اند و چگونه تنظیم می‌شوند.
یک سررشته برای تحقیق آن است که هر خاصه‌ی یاخته‌ی سرطانی، در یاخته‌های بهنجار در جای دیگری از بدن نیز یافت می‌شود. این واقعیت حاکی از آن است که ژن‌های بانی گسترش به طور بهنجار در یاخته‌های غیرسرطانی نیز وجود دارند. بنابراین، سرطان احتمالاً بدان علت انتشار می‌یابد که ژن‌ها که در حالت بهنجار در اکثر یاخته‌ها «خاموش»اند فعال می‌شوند. چه بسا که این ژن‌ها برای فرایندی در یاخته‌ای دیگر، یا حتی شاید در همان یاخته در زمانی دیگر، ضروری باشند. ژن‌هایی که ممکن است نقشی در این فرایند بازی کنند شامل ژن‌هایی هستند که برای جابه‌جایی بعضی یاخته‌های متحرک خون (مثلاً انفوسیت‌ها و گرانولوسیت‌ها) و گذر آن‌ها از خلال بافت‌های بدن ضروری هستند.
یک راه تشخیص و بررسی ژن‌هایی که ممکن است عامل گسترش یابندگی باشند، انتقال این رفتار به یاخته‌های تومورهای خوش‌خیم با انتقال DNA از یاخته‌های گسترش یابنده و بدخیم است. دانشمندان در آزمایشگاه‌هایشان یاخته های تومورهای خوش‌خیم را در محلول حاوی DNA یاخته‌های گسترش یابنده، تحت شرایطی که یاخته‌ها بتوانند DNA را جذب کنند و به کار برند، کشت می‌دهند؛ این فرایند به انتقال آلودگی معروف است. هم‌چنین DNA یاخته‌های گسترش یابنده‌ی سرطانی انسان را به یاخته‌های غیرگسترشی موش انتقال می‌دهند، به این ترتیب، بازیابی و تخصیص و دودمان سازی هر DNA دهنده (انسان) در یاخته‌های گیرنده (موش) به ترتیبی که در انسان صورت می‌پذیرد امکان پذیر می‌شود.
برای این منظور نخست DNA را با ژن نشان‌داری که بتواند یاخته‌ها را نسبت به یک داروی سمی اختصاصی (مانند آنتی‌بیوتیک تئومایسین) مقاوم کند درهم می‌آمیزند. این کار، انتخاب یاخته‌هایی را که DNA دریافت کرده‌اند و ژن‌های مربوطه را به ظهور می‌رسانند امکان‌پذیر می‌نماید: کشت دادن این یاخته‌ها در محیط حاوی داروهای سمی مربوطه، هر یاخته‌ای را که DNA عرضه شده را در خود نگنجانده باشد می‌کُشد. نتایج، حاکی از آن است که انتقال DNA یاخته‌ی گسترش یابنده به یاخته‌های معمولی، امکان گسترش آن‌ها را به اعضای دیگر فراهم می‌کند. البته این اتفاق در هر تجربه‌ی انتقال آلودگی رخ نمی‌دهد، بلکه چنین مشاهده‌ای حاکی از آن است که چون رفتار گسترشی آغاز شد به اخلاف یاخته‌ها به ارث می‌رسد. بنابراین می‌توان ژن‌های اختصاصی مسئول را تشخیص داد و بررسی کرد که چرا کارکرد آن‌ها نابهنجار است. تشخیص و تعیین دودمان این ژن‌ها برای درمان سرطان نیز سودمند است. افزون بر این می‌توان از این ژن‌ها به منزله‌ی سنجه‌ای برای جستجوی یاخته‌های حاوی DNA پیک استفاده کرد. سرانجام، از این روش‌ها می‌توان برای تشخیص این که آیا بعضی یاخته‌ها در تومور یک بیمار خاص، ژن‌های مربوط به گسترش را دونویسی می‌کنند استفاده کرد. این کار به انتخاب درمان مناسب با رفتار احتمالی ژن در یک سرطان اختصاصی و در یک بیمار خاص، و نه با آن نوع سرطان به طور عام، کمک می‌کند.
شواهدی که در بالا به آن‌ها اشاره شد تأیید می‌کنند که گسترش، با آزاد شدن انگیزش و تشکیل مهاجرنشین آغاز می‌شود. لیکن به رغم کارایی، این تفسیر به تنهایی جنبه‌های مهم دیگر فرایند گسترش را به طور کامل توضیح نمی‌دهد. دیرزمانی است که پزشکان دریافته‌اند که تومورهای ثانوی هر نوع سرطان در اعضای خاصی تشکیل می‌شوند. مثلاً در سال 1889، استفن پاژه متوجه شد که سرطان پستان، بیش‌تر به استخوان، کبد، و شش انتشار می‌یابد و به ندرت به اعضای دیگر مانند روده‌ها، غده‌ی تیروئید، یا عضلات متاستاز می‌دهد. بررسی‌های بعدی، این نتیجه را تأیید کرده و الگوهای متفاوت گسترش را در انواع سرطان‌های جاهای دیگر توصیف کرده‌اند.
پاژه یاخته‌های توموری را که به جاهای دیگر گسترش می‌یابند به بذرهایی که با باد پراکنده می‌شوند تشبیه کرد: این بذرها تنها در صورتی می‌توانند برویند که در خاک مناسب فرود آیند. مشاهدات متعدد اخیر، این تفسیر را تأیید می‌کنند. ولی بعضی از پژوهشگران بر «باد» تأکید می‌کنند و برآنند که محل رویش بذرها بستگی کامل به جهت وزیدن باد دارد. بنا بر این طرز تفکر، یاخته‌ی توموری که وارد رگ خون یا لنف می‌شود به طور انفعالی در جهت جریان حمل می‌شود و رشد می‌کند تا در شبکه‌ی موی‌رگ‌های ظریف عضوی گیر افتد و نطفه‌ی تومور ثانوی کاشته شود.
یاخته‌های توموری که وارد سیاه‌رگ‌ها می‌شوند سرانجام به قلب می‌رسند و به سرخ‌رگ ششی تلمبه می‌شوند. نخستین بستر موی‌رگی که این یاخته‌ها با آن برخورد می‌کنند بستر موی‌رگی شش‌هاست. بسیاری از تومورها، از جمله سرطان پستان موش، از راه سیاه‌رگ‌ها منتشر می‌شوند. پس کالبدشناسی گردش خون، بر محل تشکیل تومورهای ثانوی تأثیر می‌گذارد. لیکن بررسی‌های دیگر حاکی از آنند که این تنها مکانیسم تعیین کننده‌ی محل تکوین متاستازها نیست. مثلاً، سرطان شش در مرد و زن بیش‌تر به غده‌های فوق کلیه‌ای منتشر می‌شود، در حالی که در نزد زنان مبتلا به سرطان پستان تومورهای ثانوی غالباً در استخوان پدید می‌آیند. کالبد شناسی گردش خون به تنهایی طرز گسترش را توضیح نمی‌دهد، زیرا یاخته‌های سرطانی برای رسیدن به این محل‌ها باید از خلال موی‌رگ‌های شش‌ها بگذرند تا وارد خون سرخ‌رگی شوند و در این صورت قاعدتاً باید در همه‌ی اعضا توزیع گردند، ولی غالباً متاستاز در جای دیگر یافت نمی‌شود. بدین گونه به نظر می‌رسد که بذر برای این که بروید علاوه بر باد نیاز به خاک مناسب نیز دارد.
در تأیید این دیدگاه، بررسی‌های متعدد نشان داده‌اند که یاخته‌های توموری آزاد شده در خون به سرعت به همه‌ی اعضای بدن می‌رسند. دانشمندان، در آزمایشگاه، الگوهای توزیع یاخته‌های پراکنده شده‌ی تومور پستان را که پیش از تزریق به گردش خون با یک ترکیب پرتوافشان یا با رنگ فلوئورسان نشان‌دار شده‌اند ثبت کردند. این آزمایش‌ها نشان دادند که یاخته‌های توموری آزاد شده به گردش خون، چه از راه سیاه‌رگ‌ها و چه از راه سرخ‌رگ‌ها، در عرض پانزده دقیقه به همه‌ی اعضا می‌رسند، و تعداد یاخته‌های رسیده به هر عضو تعیین کننده‌ی اصلی الگوی گسترش نیست.
به رغم این‌که یاخته‌ها در همه‌ جا توزیع می‌شوند، تومورهای ثانوی اغلب و گسترده‌تر از همه جا در شش‌ها تشکیل می‌شوند. حتی هنگامی که دانشمندان یاخته‌های توموری را در سرخ‌رگ اصلی ترک کننده‌ی قلب (یعنی آئورت) تزریق می‌کردند همین وضع اتفاق می‌افتاد. در این قبیل تزریق‌ها، یاخته‌ها شش‌ها را کنار گذر می‌کنند، به طوری که نخستین «غربال» موی‌رگی، اعضایی چون مغز، کبد، کلیه‌ها، و ماهیچه‌ها هستند. براساس پیش بینی‌های فرضیه‌ی «باد»، یاخته‌های توموری باید در همه‌ی این اعضا، بدون استثنا کاشته شوند، حال آن که دیده شد که شش‌ها هم‌چنان شایع‌‌ترین محل گسترش‌ها بودند هرچند یاخته‌های تشکیل دهنده‌ی گسترش‌ها نخست از اعضای دیگر می‌گذرند و بنابراین امکان تشکیل گسترش در آن‌ها را داشته‌اند.
نتیجه‌گیری به دست آمده، هم‌چون نتیجه‌گیری پاژه، این بود که قاعدتاً باید «خاک» شش‌ها خصیصه‌ای داشته باشد که زمینه را برای رویش یاخته‌های توموری مساعد سازد. به نظر می‌رسید که یاخته‌های توموری نمی‌توانستند در جاهای دیگر رشد کنند و این امر توجه دانشمندان را جلب کرد، زیرا نشان می‌داد که یاخته‌های توموری کاملاً خودبسنده نیستند و نمی‌توانند در هر جایی رشد کنند. برای پژوهش بیش‌تر در این رابطه، پژوهشگران طرح آزمایش زیر را ریختند: نخست تکه‌هایی از اعضای مختلف را در مایع کشت بافتی به مدت بیست و چهار ساعت کشت دادند. سپس برای زدودن همه‌ی یاخته‌ها و آخال‌ها، از نیروی گریز از مرکز استفاده کردند. آن‌گاه سوسپانسیون‌هایی از یاخته‌های پستان موش را به مدت بیست و چهار ساعت در این محیط‌ها که قبلاً بافت‌های اعضای گوناگون بدن در آن کشت داده شده بودند، کشت دادند. در پایان آزمایش دیده شد که کشت‌های غنی از بافت شش، همواره حاوی یاخته‌های توموری بسی بیش از کشت‌های تکمیل شده با محیط‌های اختصاصی اعضای دیگر بودند. این یاخته‌ها، همبستگی کاملی با تمایل این تومورها به تشکیل تومورهای ثانوی در شش داشتند. محیط‌های کشت غنی شده با تخمدان و کلیه تأثیری متفاوت داشتند: یاخته‌های بعضی از تومورهای پستان در آن‌ها رشد کردند، ولی یاخته‌های تومورزای دیگر رشد نکردند. این واقعیت به خوبی با مشاهدات پژوهشگران حاکی از آن که یاخته‌های معدودی از تومورها پس از تلقیح از راه آئورت در تخمدان یا کلیه‌ها رشد می‌کردند، در حالی که یاخته‌های بسیاری از تومورهای دیگر رشد تمی‌کردند، سازگار است. محیط‌های غنی شده با بافت کبد یا تیرویید، همه‌ی یاخته‌های توموری را کشتند، و تومورهای پستان موش هیچ‌گاه به این عضوها انتشار نیافتند. بنابراین، آزمایش‌های پژوهشگران حاکی از آنند که تکه‌های عضو، مواد محلولی را آزاد می‌کنند که بر توانایی زنده ماندن یاخته‌های توموری در کشت تأثیر می‌گذارند، و در بدن نیز چنین می‌کنند؛ چه بسا این مواد از مکانیسم‌هایی باشند که «خاک» اعضای گوناگون را برای یاخته‌های سرطانی و تشکیل مهاجرنشین‌های ثانوی مناسب می‌کنند یا نامناسب می‌سازند.
مشاهدات بالا بر بررسی‌های سرطان جانوران در آزمایشگاه‌ها مبتنی هستند. در دهه‌های اخیر این فرصت نیز به دست آمده که پژوهشگران با بررسی انتشار سرطان در انسان بعضی از این نتیجه‌ها را تأیید نمایند. بعضی انواع سرطان سبب تجمع مقدار زیادی مایع در شکم می‌شوند و آن را متسع و دردناک می‌کنند. پزشکان برای تسکین این حالت پر عذاب، معروف به آسیب بدخیم، معمولاً این مایع را از راه سوزنی که از دیواره‌ی شکم می‌گذراندند زه‌کشی می‌کردند. این مایع، حاوی پروتئین‌ها و یون‌هایی چون سدیم، پتاسیم، کلرید، و نیز یاخته‌های بدخیم زنده است. از این رو وقتی مکرراً زه‌کشی شود، بیماران مبتلا به عدم توازن سوخت و سازی (متابولیک) می‌شوند که آن‌ها را بسیار بدحال می‌کند. بنابراین، درمان دیگری که این فراورده‌های سوخت و سازی مهم را حفظ کند پیشنهاد شد: بازگرداندن مایع از راه لوله‌ای پلاستیکی به گردش خون. در آغاز، کاربرد این روش بحث برانگیز بود، زیرا بعضی از پزشکان می‌ترسیدند که این کار سبب گسترش بدخیمی شود. لیکن اکنون این درمان پذیرفته شده است، زیرا دلیلی بر بدتر شدن حال بیمارانی که چنین درمان شده‌اند در دست نیست.
گروهی متشکل از بیست و سه بیمارِ بدحال مشرف به مرگ مبتلا به سرطان‌های گوناگون که برای تسکین ناراحتی‌ها تحت چنین درمانی قرار گرفته بودند بررسی شدند و نتایج شگفت‌آوری به دست آمد که پژوهشگران را وادار به بازنگری برخی از برداشت‌هایشان درباره‌ی گسترش تومورها کرد. گرچه با این روش در حدود یک میلیارد یاخته‌ی سرطانی زنده در هر هفته به مدت ماه‌ها یا سال‌ها به داخل خون می‌ریخت، تنها در حدود نیمی از افراد گروه، هنگامی که پس از مرگ کالبدشکافی شدند تومورهای ثانوی حمل شده از راه خون داشتند. بقیه‌ی افراد هیچ شاهدی دال بر نهشت‌های توموری در یک عضو، یا نشانه‌ای حاکی از این‌که متاستازی تشکیل شده و سپس به وسیله‌ی دفاع ایمنی یا دفاع‌های دیگر از بین رفته باشد نشان نمی‌دادند. حتی در میان کسانی که متاستاز داشتند، نهشت‌ها کوچک بودند، نشانه‌ای را سبب نمی‌شدند، و در مرگ بیمار نقش نداشتند.
جالب‌ترین یافته‌ها در افرادی دیده شدند که پیش از آن که تحت درمان قرار گیرند دچار گسترش از راه خون شده بودند. در این افراد، تعداد نهشت‌ها در اعضای مبتلا افزایش می‌یافت، ولی اعضای دیگر عاری از نهشت باقی می‌ماندند، و به این شکل، دلیل محکمی بر درستی استنباط پاژه به دست آمد. نتیجه‌ی مهم دیگر این است که یاخته‌های توموری گسترش‌ یابنده مغلوب ناشدنی نیستند، و نمی‌توانند در هر جایی رشد کنند. این امر نکته‌ی مهمی را برملا می‌سازد: یعنی یاخته‌های توموری پراکنده شده، تنها درصورتی می‌توانند تومورهای ثانوی تشکیل دهند که بتوانند در محل جدید تکثیر یابند. یاخته‌هایی که نتوانند زیاد شوند یا از این کار باز داشته شوند دیگر اختلال بالینی ایجاد نمی‌کنند، زیرا نمی‌توانند تومور گسترش یابنده‌ی جدیدی که قابلیت تولید تومورهای دیگر را داشته باشد تولید کنند. این ره‌آورد پژوهش را باید سرآغاز روی‌کردهای درمانی تازه دانست.
بررسی‌های اخیر درباره‌ی علل تکثیر یاخته‌ی توموری نشان داده‌اند که تکثیر بی‌مهار یاخته‌ها ممکن است ناشی از فقدان ژن‌های بازدارنده‌ای باشد که گرایشِ بهنجارِ یاخته‌ها به تکثیر را مهار یا منع می‌کنند. سرآغاز این پژوهش، بررسی‌های پیشتاز هنری هاریس در دانشگاه آکسفورد بود که سال‌ها پیش برای نخستین بار نشان داد که از در آمیختن یک یاخته‌ی سرطانی با یک یاخته‌ی بهنجار، یاخته‌ی دورگه‌ای پدید می‌آید که سرطانی نیست. هاریس استدلال کرد که یاخته‌ی بهنجار حاوی اطلاعاتی است که تکثیر یاخته را تنظیم می‌کند؛ این اطلاعات در همتای سرطانی آن وجود ندارد. این یافته را دریک استن بریج در دانشگاه کالیفرنیا و دیگر پژوهشگران تأیید کردند و بسط دادند. سپس استن بریج نتایج آزمایش‌هایی را شرح داد حاکی از آن که جای‌گزین کردن کروموزوم بهنجار یازده در یاخته‌های توموری بدخیمِ کلیه که تنها رونوشت ناقصی از این کروموزوم دارند از تشکیل تومور جلوگیری می‌کند. به علاوه، داده‌هایی که اخیراً به وسیله‌ی ون-هووا لی در دانشگاه کالیفرنیا انتشار یافت و برخی یافته‌های داون دارلینگ و دیوید تارین حاکی از آنند که گاهی امکان دارد که رویش تومورها را با انتقال تنها یک ژن یا قطعه‌های کوچکی از DNA یاخته‌های بهنجار متوقف کرد.
پژوهش لی نشان می‌دهد که اگر ژن RBI را که اخیراً جدا شده است به یاخته‌های برگرفته از سرطان‌های چشم، پستان، و پروستات وارد کنند آن‌ها را از ایجاد تومور بازمی‌دارد. دارلینگ و تارین در آزمایشگاهشان بررسی کردند که آیا امکان دارد با انتقال DNA از یاخته‌های بهنجار (غبر سرطانی) انسان به یاخته‌های توموری موش، ژن‌هایی را بازشناسیم و جدا کنیم که بتوانند رفتار بدخیم را در انواع یاخته‌های سرطانی مهار کنند. آن‌ها پس از کوشش‌های بسیار موفق شدند قابلیت تشکیل تومور در یک تبار یاخته‌ای را که در همه‌ی جانوران بیست روزه، تومور تولید می‌کنند سرکوب نمایند. انتقال DNA یاخته‌ی غیرسرطانی به تباری از یاخته‌های سرطانی، یا اساساً آن‌ها را از تشکیل تومور بازمی‌دارد یا تشکیل تومور را کند می‌کند و به طور متوسط به صد و سی روز می‌رساند. با بررسی تباری یاخته‌های توموری که سرانجام به رغم انتقال DNA تشکیل شدند معلوم شد که این یاخته‌ها DNA انتقالی را از دست داده‌اند و باز هم در عرض تقریباً بیست روز پس از تلقیح، تومور تولید می‌کنند. این دستاورد نشان می‌دهد که قابلیت تومور با از بین رفتن بعضی از توالی‌های تنظیم کننده یا سرکوب کننده در DNA انسان، دوباره پدیدار می‌گردد.
اهمیت جدا کردن ژن یا ژن‌هایی که می‌توانند از رویش تومورها جلوگیری کنند بدیهی است، ولی برای این که پژوهش، کاربرد بالینی داشته باشد باید مشکل چگونگی وارد کردن ژن «مهارکننده‌ی رشد» در یاخته‌های گسترش سرطانی در شخصی که مبتلا به سرطان است حل شود. باید راهی یافت که بتوان ژن‌ها را به طور اختصاصی به یاخته‌های بدخیم پراکنده در سراسر بدن رساند و از کارکرد مناسب این ژن‌ها پس از گنجانده شدن در DNA یاخته‌ی هدف مطمئن بود. می‌توان از بعضی ویروس‌ها برای انتقال ژن‌ها به درون یاخته‌های توموری استفاده کرد زیرا معلوم شده است که بعضی ویروس‌ها به بافت‌های خاصی تمایل دارند (برای مثال، ویروس هپاتیت B یاخته‌های کبد را آلوده می‌کند).
پژوهشگران دانشگاه ویسکانسین و دانشگاه ادینبورگ روش‌های مشابهی برای اصلاح نقصان‌های ژنی اختصاصی در یاخته‌هایی که در آزمایشگاه رشد یافت به کار بردند. آنان ژن مربوط به آنزیم هیپوگزانتین گوانین فسفوریبوزیل ترانسفراز را به درون یاخته‌هایی که دست‌خوش نقش آنزیمی بودند انتقال دادند و برای این کار از یک ویروس برای حمل ژن به درون یاخته استفاده کردند. روشی که آنان به کار بردند متضمن جای‌گزینی مناسب ژن در DNA میزبان بود تا نقصانی را که قبلاً به تبار یاخته‌ای به ارث رسیده بود اصلاح کند. این تجربه را جای‌گزینی ژن در هدف گفته‌اند. به این ترتیب، فکر آلوده کردن بیمار با ویروسی که به طور اختصاصی برای اتصال به گیرنده‌های اختصاصی یاخته‌ی توموری، ورود به هسته‌ی یاخته، و مهار تکثیر تطابق یافته باشد چندان دور از ذهن به نظر نمی‌رسد.
پیش‌رفت در درمان برخی از انواعِ اختصاصی سرطانِ گسترش یافته، به معالجه یا افزایش قابل توجه در عمر بیماران منجر شده است. متأسفانه، این سخن درباره‌ی بسیاری از انواع سرطان‌ها مصداق ندارد. درمان‌های متداول، مشتمل بر پرتودرمانی، شیمی‌درمانی، و جراحی، گرچه در مهار کردن رشد موضعی یا عود سرطان سودمندند، خود ممکن است به بافت‌های مجاور آسیب برسانند یا اثرهای جانبی ناخوشایندی داشته باشند بی‌آن که چندان بر عمر بیمار بیافزایند. پزشکان و دانشمندانی که برای ارتقای درمان مبتلایان به سرطانِ گسترش یافته کار می‌کنند باید آمادگی پذیرش امکانات جدید را داشته باشند. پیش‌رفت‌های اخیر در زمینه‌ی ژنتیک تومورها نویدبخش روی‌کردهای جدیدی به این مشکل قدیمی و دشوار است.
منبع: راسخون